GENETİK HASTALIKLARDA TEDAVİ UMUTLARI II

                                                       Prof.Dr.Çoşkun Özdemir

Binlerce genetik hastalık var moleküler biyolojideki gelişmeler bu hastalıklarla ilgili Araştırmalar için büyük destek oldu ve tedavi  umutlarını doğurdu. Müsküler distrofiler en ciddi genetik hastalıklar arasında yer alıyor. Fransız mürologu guilliame duchenne tarafından Tarif edilen  ve onun adını taşıyan hastalık (duchenne) her 3500 erkek çocuktan birini Tutuyor. Duchenne en sık görülen müsküler distrofi. Tüm dünyada 250 bin vaka olduğu Hesaplanıyor. Hastalık erkek çocukları tutuyor anneler  taşıyıcı rol oynuyorlar. Hastalık ilk Yaşlarda yürüme, merdiven çıkma çömelip kalkma güçlüğü ile başlıyor çocuklar 10-12 Yaşlarında yürüme yeteneklerini kaybediyorlar. Daha ileri yaşlarda kalp kasları da Tutulabiliyor. Hastalıkta sorumlu gen insandaki en büyük gen.80’li yıllarda bu hastalıkta Sorumlu gen bulunup ertesi yıl genin üretiği protein(distrofin) keşfedilince tedavini artık çok Yakın olduğu umudu doğmuştu ama bu umutlar gerçekleşmedi. Kusurlu gen distrofin isimli Proteini üretemiyor ve bu eksiklik kasların zayıflamasına, erimesine yol açıyor. Kusurlu gen Yerine sağlamını koymak en akla yakın tedavi metodu idi ancak 20 yılı aşan bir süreden bu Başarılmadı çeşitli engeller çıktı ortaya. Virüsler vektör olarak kullanmak düşünüldü, mini gen Gibi. Çeşitli metotlar denendi ancak başarıyla ulaşılamadı. Yakın yıllarda ise kusurlu geni Yenilemek yerine onarmak gibi değişik metotlar geliştirildi. Bunlarla ilgili başlangıç Çalışmalarından bu sayfalarda söz etmiştim. Burada yeni gelişmelerden söz edeceğim.

Genler uzayıp giden zincir gibi exonlarda oluşuyor.duchenne geni 85 exona sahip. Bu exonlar Boyunca (reading frame) adı verilen süreç kusursuz çalışırsa sonunda distrofin isimli protein Üretimi sağlanıyor. Eğer exonlardan biri yada bir kaçı eksikse (delesyon) o zaman bu süreç İşlemiyor ve distrofin üretilemiyor. Ve bunun doğal sonucu duchenne müsküler distrofi Hastalığı oluşuyor. Şimdi araştırmacılar bir türlü başarılmayan sağlam gen koymak yerine Kusurlu geni onarma yolunu seçiyorlar. Distrofin üretimini engeleyen delesyonu(exon kaybı) Atlayarak okumayı ve böylece distrofin üretimini  sağlayan bir metot geliştirildi. Bu Denemeler birkaç yıldan beri çeşitli merkezlerde süregeliyor. Anti sense tedavi adını alan ilk Denemeler hayvan modellerinde yapıldı ve iyi sonuç verdi. Bir kaç merkezde önce anti sense Tedavi adını alan ilk denemeler hayvan modellerinde yapıldı  ve iyi sonuç verdi. Birkaç Merkezde önce anti sense tedavi (drog) lokal olarak kaslara uygulandı ve iyi sonuç alındı, yani Kaslarda distrofin üretildiği görüldü. Sonuç verdi. Denemeler canine (köpekler) üzerinde Yapıldı.

Şunu eklemek yerinde olur ki, bu denemelerin yürütücüsü ünlü araştırmacısı dr. Hoffman her bir köpek için, 3 ay süren tedavi için harcanan ilacın 20 bin dolar değerinde olduğu bildiriyor. Ayrıca bu tedavinin ne sıklıkla yapılması gerektiği henüz bilinmiyor. Üretilen protein %100 normal değil, ancak araştırmacılar bunun hastalığı kısmen önleyerek daha hafif bir duruma getirmek için yeterli olduğuna inanıyorlar. Yazık ki distrofinin doğrudan kan dolaşımına verilerek vücut ve kaslar tarafında Kullanılması sağlanamıyor.

Başarılı hayvan deneylerinden sonra anti sense tedavi hastalarda kullanılmaya başlandı.

İlk hastalarla klinik çalışma 2006/07 yıllarında leiden’de yapıldı. 10-13 yaşlarında 4 hasta Çocuğu AON (anti sense ribonucleotides) verildi. Amaç  51 exonun atlanması idi ve Enjeksiyon bir bacak kasına yapıldı. 4 hafta sonra o kasta distrofin varlığı tespit edildi. Böylece bu tedavinin yalnız hayvanlarda değil insanlarda da etkili olduğu saptanmış oldu.

2008’de leidende’de 12 hasta çocukta bu defa lokal değil sistemik tedavi başlatıldı. Hedeflenen yine 51. Exon idi.(şimdilik bu exon üzerinde çalışılıyor). Sonuçlar şu sıralarda Alınacak (2009 yaz ). Bu sonuçlar beklendiği gibi ise 100 duchenne çocuktan oluşan daha Geniş bir sistemik çalışma başlayacak ve 6 ay sürecek. Prosensa firması şimdilik sadece 51 ve Ona ilaveten 44. Exon için AON (anti sense ribonucleotides) drog hazırlayabiliyor. Böylece Anti sense drogların exon spesifik olduğu öğreniyoruz. Duchenne geninde 79 bazı Araştırmacılara göre 85 exon var. Bu iki exondaki delesyon hastaların %19,2’sini kapsıyor (exon 51%13, exon 44 % 6,2). Holanda’da araştırmacılar finansman yeterli olursa 43,45,46,50,52 ve 53 için anti sense drog (AON’s) geliştirmek girişiminde  bulunacaklar… bu Gerçekleşirse tüm hastaların %51,2’sine uygulama yapılabilecek. Ayrıca bazı hastalarda çift Exon atlama gerekebilecek. Bu da oranı artılabilecektir. Yukarıda belirtiğim gibi duchenne Geni 79 ya da 85 exona sahip. Hasta çocuklardaki genetik inceleme hangi exonun yok Olduğunu (delesyon) gösteriyor. Şimdilik 51.ve 44. Exon için tedavi ile hastalığı hafifletme Şansı var. Ama çok gecikmeden öteki exonların devreye gireceği anlaşılıyor.

Bu tedavi denemelerinin neye mal olacağı önemli bir konu elbette. Yukarıda 20 bin dolardan Söz etmişim. Başka bir merkezde de her hasta çocuk için 20 000 euro hesaplıyor. Pivotal faz 2b tedavisi 100 hasta üzeinde 3-4 yıl sürecek çalışma için her yıl 500-750 bin euro harcama Öngörülüyor.

Hollanda’dan başka ingiltere’de de benzer çalışmalar sürdürülüyor. AVI bio pharma AVI4658 İle duchenne hastalarda sistemik ilaç uygulaması gerçekleştiriliyor.12 haftalık bir tedavi Londra’da francesco muntoni yönetiminde yapılmakta. AVI4658 de bir anti sense madde ve Exon atlamayı sağlıyor. İlk sonuçlar (exon 51 için) fonksiyonel formda distrofin üretildiğini ve Hastalarda iyilik sağladığını gösteriyor.

Önümüzdeki yıllardaki gelişmeleri merakla bekleyeceğiz. Bitrmeden özellikle hasta ve aileleri İçin şu bilgileri eklemek istiyorum.duchenne genetik bir hastalık genetik defektin cinsini Laboratuarların yaptıkları incelemelerle ögreniyoruz.üç olasılık var:

 

1)      Delesyon (yani bir ya da birden fazla exon yokluğu)

2)Duplikasyon

3)Nokta (point) mutasyon

 

Exon atlama tedavisi birinciler için söz konusu. O nedenle hangi delesyonun hangi Exonu ya da exonları kapsadığı önemli. Yukarıdaki bilgilerden tedavi girişimlerinin 51. Exon için başladığını öğreniyoruz. İlaç exon için özel. Defekt öteki exonlarda ise bunlar İçin de ilaç (drog) geliştirilmeye çalışılıyor. Hedef tüm delesyonlar için gerekli ilacın Geliştirilmesi  hastalar anlayamadıklarını  noktaları bu konunun uzmanı kişilerden ve Türkiye kas hastalıkları derneğinde sorup öğrenebilirler. Umut verici gelişmeler Bunlar. Ancak yukarıda bilgilerden hastalardaki uygulamaların daha bir hayli zaman Alacağı anlaşılıyor

 

İkinci bir tedavi metodu, delesyon değil nokta mutasyonu olan hastalar için geliştirildi.

Onu ayrı bir yazıda işleyeceğim. O da çok önemli. Çünkü duchenne dışındaki bazı Genetik hastalıklar için de uygulanabilirliği söz konusu.

 

coskunoz@superonline.com